नई कम्प्यूटेशनल विधि ने औषधि खोज की प्रक्रिया को तेज किया
नई कम्प्यूटेशनल विधि ने औषधि खोज की प्रक्रिया को तेज किया
वैज्ञानिकों द्वारा विकसित एक नवीन कम्प्यूटेशनल फ्रेमवर्क जिसका नाम पाथजेनी (PathGennie) है, दुर्लभ आणविक घटनाओं के सिमुलेशन को उल्लेखनीय रूप से तेज कर सकता है।
जर्नल ऑफ केमिकल थ्योरी एंड कम्प्यूटेशन में प्रकाशित यह ओपन-सोर्स सॉफ्टवेयर मानक विधियों में आम कृत्रिम विकृतियों के बिना संभावित दवाओं के अपने प्रोटीन लक्ष्यों से अलग होने के तरीके की भविष्यवाणी करके कंप्यूटर-सहायता प्राप्त दवा खोज (सीएडीडी) के लिए एक अभूतपूर्व उपलब्धि प्रदान करता है।
नई दवाइयों के विकास में किसी दवा के अणु का अपने लक्ष्य प्रोटीन से जुड़े रहने का समय (रेजिडेंस टाइम) समझना, केवल बंधन क्षमता से कहीं अधिक महत्वपूर्ण होता है। हालांकि, दवा के प्रोटीन पॉकेट से अलग होने की प्रक्रिया (दवा का प्रोटीन पॉकेट से निकलना) का अनुकरण करना कम्प्यूटेशन की दृष्टि से बहुत महंगा होता है। ये दुर्लभ घटनाएं मिलीसेकंड से लेकर सेकंड तक के समय पैमाने पर घटित होती हैं, जिन्हें मानक क्लासिकल मॉलिक्यूलर डायनामिक्स (एमडी) सिमुलेशन का उपयोग करके, यहां तक कि सबसे शक्तिशाली सुपरकंप्यूटरों से भी, एक्सेस करना चुनौतीपूर्ण या असंभव है।
परंपरागत रूप से वैज्ञानिक कृत्रिम बल या उच्च तापमान को लागू करके इन घटनाओं को घटित होने के लिए मजबूर करते हैं, जो कि अंतःक्रिया के भौतिकी को विकृत कर सकता है, जिससे संक्रमण पथों की गलत भविष्यवाणियां हो सकती हैं।
चित्र: समाधान: दिशा-निर्देशित एडाप्टिव सैम्पलिंग
विज्ञान और प्रौद्योगिकी विभाग (डीएसटी) के एक स्वायत्त संस्थान कोलकाता स्थित एसएन बोस नेशनल सेंटर फॉर बेसिक साइंसेज के शोधकर्ताओं ने पैथजेनी नामक एल्गोरिदम बनाया है, जो अणु को गतिमान करने के लिए मजबूर करने के बजाय, सूक्ष्म पैमाने पर प्राकृतिक चयन की नकल करता है।
यह अत्यंत लघु, अनबायस्ड आणविक गतिशीलता प्रक्षेप पथों के झुंड को लॉन्च करता है – जिनमें से प्रत्येक केवल कुछ फेम्टोसेकंड लंबा होता है – और फिर बुद्धिमानी से केवल उन्हीं प्रक्षेप पथों को आगे बढ़ाता है जो वांछित परिणाम की ओर प्रगति करते हैं।
संक्षेप में, यह अणु के संरचनात्मक परिदृश्य में दिशा-निर्देशित “खोज” मिशन की तरह काम करता है: कई छोटे सिमुलेशन स्निपेट शुरू किए जाते हैं और जो एक परिभाषित अंतिम अवस्था के करीब पहुंचते हैं, उन्हें चुनिंदा रूप से आगे बढ़ाया जाता है, जबकि अनुत्पादक स्निपेट को हटा दिया जाता है। प्रक्षेप पथों के लिए “योग्यतम की उत्तरजीविता” का यह दृष्टिकोण एल्गोरिदम को बाहरी पूर्वाग्रहों या उच्च तापमानों को लागू किए बिना दुर्लभ घटनाओं के लंबे प्रतीक्षा समय को बायपास करने की अनुमति देता है, जिससे वास्तविक गतिज पथ बरकरार रहते हैं। यह विधि सामान्य है और सामूहिक चर (सीवी) के किसी भी सेट में काम कर सकती है – अनिवार्य रूप से प्रगति का वर्णन करने के लिए चुने गए किसी भी निर्देशांक या विशेषताओं में – जिसमें उच्च-आयामी या मशीन-लर्न किए गए सीवी स्थान शामिल हैं। अन्वेषण और दोहन को गतिशील रूप से संतुलित करके पाथजेनी (PathGennie) उन संक्रमण पथों पर तेजी से ध्यान केंद्रित करता है, जिन्हें अन्यथा खोजने के लिए अत्यधिक लंबे सिमुलेशन की आवश्यकता होती।
प्रो. सुमन चक्रबर्ती के नेतृत्व में दिब्येंदु मैती और शहीरा शाहिद की टीम द्वारा प्रमाण-की-अवधारणा अध्ययनों में पाथजेनी (PathGennie) ने कई चुनौतीपूर्ण आणविक प्रणालियों के लिए कई प्रतिस्पर्धी मार्गों को उजागर करने की क्षमता प्रदर्शित की है। उदाहरण के लिए, इसने तेजी से यह पता लगाया कि बेंजीन अणु टी-4 लाइसोसोम एंजाइम के गहरे बंधन पॉकेट से कैसे निकलता है, जिससे अलग-अलग लिगैंड निकास मार्गों का एक नेटवर्क सामने आया। इसी तरह, एल्गोरिदम ने कैंसर रोधी दवा इमाटिनिब (ग्लीवेक) के लिए तीन अलग-अलग पृथक्करण मार्गों की पहचान की, जब यह एबल (एबीएल) काइनेज से अलग होता है और कुछ ही पुनरावृत्तियों में लिटरेचर में पहले से रिपोर्ट किए गए सभी मार्गों को पुनः प्राप्त कर लिया। ये लिगैंड पृथक्करण मार्ग बिना किसी स्टीयरिंग बल के पाए गए, फिर भी पहले के बायस्ड सिमुलेशन और प्रयोगों में देखे गए मेकेनिज्म से मेल खाते हैं, जो पाथजेनी (PathGennie) की सटीकता को प्रमाणित करता है।
क्योंकि पाथजेनी (PathGennie) एक सामान्य प्रयोजन वाला फ्रेमवर्क है, इसलिए इसे अब तक परिक्षण किए गए दुर्लभ घटनाओं के अलावा कई अन्य दुर्लभ घटनाओं के लिए भी अनुकूलित किया जा सकता है। लेखकों का कहना है कि यह रासायनिक अभिक्रियाओं, उत्प्रेरक प्रक्रियाओं, चरण संक्रमणों या स्व-संयोजन जैसी समस्याओं पर तुरंत लागू होता है – अनिवार्य रूप से किसी भी ऐसे परिदृश्य में जिसमें किसी को उच्च ऊर्जा बाधा पर संक्रमण मार्ग खोजने की आवश्यकता होती है। यह आधुनिक मशीन-लर्निंग तकनीकों के साथ भी संगत है; उदाहरण के लिए, कोई नमूनाकरण को निर्देशित करने वाले सामूहिक चर के रूप में मशीन-लर्न किए गए ऑर्डर पैरामीटर का उपयोग कर सकता है। यह फ्लेक्सेबिलटी सुनिश्चित करती है कि पाथजेनी (PathGennie) को विभिन्न सिमुलेशन पाइपलाइनों में एकीकृत किया जा सकता है। यह सॉफ्टवेयर वैज्ञानिक समुदाय के लिए निःशुल्क उपलब्ध कराया गया है, जिससे अन्य शोधकर्ताओं के लिए इस तकनीक का लाभ उठाना आसान हो गया है।
प्रकाशन लिंक: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.5c01244